北京时间8月12日23时，华东师范大学、上海尚思自然科学研究院叶海峰教授团队的原创成果登上国际顶级科学期刊《自然》。他们研发出一种工程益生菌“活体药物”，它进入患有2型糖尿病的小鼠和食蟹猴体内后，可智能感应血糖浓度并按需输出GLP-1（胰高血糖素样肽-1），实现“感知—响应”式的精准血糖管理。这项成果开辟了糖尿病治疗的新范式，让患者有望通过喝“定制酸奶”实现血糖动态调节。
叶海峰从事医学合成生物学研究。与传统生物学解析生命体的研究路径相反，这门前沿学科采用“自下而上”策略，利用基因、蛋白质等生物元件构建遗传回路，实现对生命系统的定向重塑。对于微生物，科学家可利用生物元件组装、拼接、重编程等基因工程技术，把天然益生菌改造成工程益生菌，用于治疗疾病。
与传统药物不同，工程益生菌是“活体药物”，可智能感知人体生理指征的变化，并根据“诊断”结果将所携带的DNA信息转录、翻译成蛋白质，在人体内源源不断地生产药物。这种智能感知、按需给药机制，可消除药物过度使用带来的风险，在慢病治疗领域有很大应用潜力。
工程益生菌“活体药物”示意图
在糖尿病新药研究中，叶海峰团队选用了一种名为“大肠杆菌Nissle 1917”的益生菌作为底盘细胞，为其植入了两个核心部件。一个部件是源自恶臭假单胞菌的HexR蛋白，它是微生物界的葡萄糖探测器，犹如精密开关，当血糖浓度正常时，开关闭合；当血糖升高时，开关就会开启。另一个部件是编码GLP-1的基因，它能合成促进胰岛素分泌、强力降糖的激素，打造一条药物生产线。
经过基因工程改造的益生菌被命名为GIFT，它是一种葡萄糖感知与功能性响应益生菌。研究团队在患有严重2型糖尿病的模型小鼠中，验证了GIFT的疗效。这些小鼠每天灌胃一次GIFT，连续灌胃30天后，它们的血糖水平显著下降，体重减轻、脂肪减少，肝脏、肾脏和肠道损伤明显缓解，糖尿病常见并发症得到有效遏制。
更令人振奋的是，当小鼠被喂食可乐、巧克力等高糖食物后，GIFT能迅速感知血糖变化，立即启动药物生产模式。其运作机制像一台自动感应的智能设备，血糖升高时启动运行，血糖正常时则进入休眠状态。“传统的糖尿病管理，无论口服药还是注射剂，都是‘开环’模式，药效无法根据实时血糖动态调节。而GIFT构建了一套完整的‘闭环’系统，从感知到响应，再到调节和反馈，全程自动化。”叶海峰说。
这种“活体药物”在灵长类动物体内疗效如何？研究团队在患有2型糖尿病的食蟹猴身上开展测试。它们单次口服GIFT后，GLP-1和胰岛素水平迅速上升，血糖显著下降，效果持续长达3天。它们每3天口服一次GIFT，连续5周血糖维持稳态。整个治疗期间，猴子体重稳定，未出现炎症和过敏反应。
GIFT在实验动物体内运行机制示意图
研究团队还将GIFT与GLP-1注射剂司美格鲁肽进行了头对头比较，结果显示：司美格鲁肽注射后，小鼠短期内出现过敏反应、甲状腺相关指标异常等不良反应；口服GIFT的小鼠未观察到这些问题。在胃肠道不适、精神状态等安全性评估中，GIFT几乎未见副作用。尤为关键的是，当与基础胰岛素联合使用时，GIFT未增加低血糖风险。其原因在于GIFT天然内置防过量安全机制，仅在血糖过高时启动运行，血糖正常时自动停工。
虽然在基础研究中取得突破，但叶海峰坦言，后续还要解决一些问题，如进一步验证菌株的长期安全性。为推进后续研究、临床转化和产业化落地，他与孔德强博士联合创立了上海合生纪生物科技有限公司。这家企业布局了天然益生菌、工程益生菌双管线，已为降血糖的工程益生菌申请PCT国际专利，力求将实验室成果转化为创新药，为亿万糖尿病患者提供新选择。
未来，糖尿病患者有望像喝酸奶一样口服GIFT，让这种“智能益生菌”定居于人体肠道。血糖平稳时，它休眠；血糖飙升时，它迅速苏醒并生产降糖药物；待血糖回落，它再度休眠，实现人体自主管理血糖。
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